Ein internationales Forschungsteam unter Leitung der Universität Wien liefert neue Details, wie Zelltypen und Kommunikationsnetzwerke an der Schnittstelle zwischen Mutter und Fötus im Lauf der Stammesgeschichte über Millionen Jahre hinweg entstanden sind – ein entscheidender Schlüssel zum Verständnis einer erfolgreichen Schwangerschaft bei Säugetieren. Die Ergebnisse wurden nun in Nature Ecology & Evolution veröffentlicht.
Die Fähigkeit, eine Schwangerschaft über einen längeren Zeitraum erfolgreich auszutragen, ist eine evolutionäre Innovation der Plazentatiere – einer Gruppe von Säugetieren, zu der auch der Mensch gehört. Im Zentrum dieses biologischen Erfolgs steht die sogenannte "fötomaternale Grenzfläche": jener Bereich in der Gebärmutter, an dem sich das fötale Gewebe der Plazenta und das mütterliche Gebärmuttergewebe begegnen und an dem zwei genetisch unterschiedliche Organismen – Mutter und Fötus – in engster Verbindung stehen und miteinander interagieren. An dieser Schnittstelle werden Nährstoffe und Signale übertragen – zugleich muss das Immunsystem der Mutter den genetisch fremden Fötus tolerieren. Um die evolutionären Ursprünge und Funktionsweise dieser hochspezialisierten Struktur besser zu verstehen, analysierten Forschende Einzelzell-Transkriptome – also das Muster aktiver Gene in einzelnen Zellen – aus sechs Säugetierarten, die stellvertretend für zentrale Entwicklungslinien im Stammbaum der Säugetiere stehen: darunter Maus und Meerschweinchen, Makake und Mensch, der Tenrek (ein früher Vertreter der Plazentatiere) und das Opossum (ein Beuteltier, das sich vor der Entstehung der komplexen Plazenta evolutionsgeschichtlich von den Plazentatieren abspaltete).
Ein molekularer Atlas der Schwangerschaft
Die Analyse von Zellen an der fötomaternalen Grenzfläche ermöglichte es den Wissenschafter:innen, die evolutionäre Herkunft und Diversifizierung der beteiligten Zelltypen nachzuvollziehen. Besonders im Fokus standen dabei Plazentazellen, die vom Fötus stammen und in das Gewebe der Mutter eindringen, sowie Stromazellen der Gebärmutter, die mütterlicher Herkunft sind und auf diese Invasion reagieren. Die Forschenden identifizierten mit molekularbiologischen Methoden sogenannte genetische Signaturen – charakteristische Genaktivitätsmuster, die bestimmte Zelltypen und ihre Funktionen kennzeichnen. Dabei entdeckte das Team eine genetische Signatur, die in Zusammenhang mit der Invasion von fötalen Plazentazellen entstand und seit über 100 Millionen Jahren erhalten blieb. Dies zeigt, dass invasive Plazentazellen nicht – wie traditionell angenommen – nur beim Menschen vorkommen, sondern ein uraltes Erbe aus der frühen Evolution der Säugetiere nach der stammesgeschichtlichen Trennung von Plazenta- und Beuteltieren darstellen – ein entscheidender Schritt in Richtung längerer Tragezeiten und komplexer Schwangerschaften.
Zellkommunikation zwischen Kooperation und Konflikt
Um die Funktionsweise der fötomaternalen Grenzfläche weiter zu analysieren, wurden im Rahmen der Studie zwei einflussreiche Theorien zur Evolution der zellulären Kommunikation zwischen Mutter und Fötus getestet: Die erste, sogenannte "Disambiguierungs-Hypothese", geht davon aus, dass hormonelle Signale im Lauf der Evolution klar entweder vom Fötus oder von der Mutter stammen. Diese funktionale Trennung soll sicherstellen, dass Informationen eindeutig zugeordnet und nicht manipuliert werden können. Die Ergebnisse bestätigten diese Annahme: Bestimmte Signale wie WNT-Proteine (Botenstoffe), Immunmodulatoren oder Steroidhormone zeigten eine klare Zuordnung zu jeweils einem Ursprungsgewebe.
Die zweite Hypothese, das "Modell des genomischen Konflikts" ("Eskalations-Hypothese"), geht von einem evolutionären "Wettrüsten" zwischen mütterlichen und fötalen Genen aus. Dabei sollen etwa wachstumsfördernde Signale vom Fötus verstärkt und deren Rezeptoren im mütterlichen Gewebe abgeschwächt werden. Dieses Muster ließ sich jedoch nur für wenigen Gene – insbesondere für das wachstumsregulierenden Gen IGF2 – beobachten. Insgesamt überwogen Hinweise auf koordinierte, kooperative Kommunikation. "Diese Ergebnisse zeigen, dass die fötomaternale Beziehung weniger von Konflikt geprägt ist als lange angenommen", erklärt Daniel J. Stadtmauer, Erstautor der Studie und Forscher am Department für Evolutionsbiologie der Universität Wien. Und weiter: "Unsere Daten sprechen für eine evolutionäre Optimierung der Kooperation zwischen Mutter und Fötus – der "Mutter-Kind-Machtkampf" ist also nicht allgegenwärtig, sondern auf bestimmte Genbereiche beschränkt."
Einzelzellanalytik als Schlüssel zur Evolutionsforschung
Möglich wurden diese Erkenntnisse durch die Kombination moderner Einzelzell-Transkriptomik mit bioinformatischen Rekonstruktionen evolutionärer Zelltypen. Dadurch konnten Kommunikationsnetzwerke zwischen Zellen über Artgrenzen hinweg simuliert und verglichen werden. Silvia Basanta, Co-Erstautorin der Studie und Wissenschafterin am Department für Evolutionsbiologie der Universität Wien, betont: "Unser Ansatz eröffnet eine neue Perspektive auf die Entstehung komplexer biologischer Systeme – von der Zellidentität bis zum Gewebeverhalten im evolutiven Kontext." Die Studie liefert nicht nur grundlegende Einsichten in die Entstehung der Schwangerschaft, sondern auch einen methodischen Rahmen, um evolutionäre Innovationen auf zellulärer Ebene systematisch zu erfassen. Solche Erkenntnisse könnten langfristig auch zur besseren Diagnose oder Therapie von Schwangerschaftskomplikationen beitragen.
Die Arbeiten wurden im Labor von Mihaela Pavličev am Institut für Evolutionsbiologie und im Labor von Günter Wagner an der Yale University durchgeführt; Wagner ist Professor emeritus an der Yale University und Privatdozent an der Universität Wien. Die Studie wurde durch die John Templeton Foundation und den Österreichischen Wissenschaftsfonds FWF gefördert.
Originalpublikation:
Stadtmauer D.J., Basanta S., Maziarz J.D. et al. (2024). Cell type and cell signaling innovations underlying mammalian pregnancy. In Nature Ecology & Evolution.